Што такое CAR-T (Т-клетка рэцэптара хімернага антыгена)?
Спачатку давайце паглядзім на імунную сістэму чалавека.
Імунная сістэма складаецца з сеткі клетак, тканак і органаў, якія працуюць разам, кабабараняць цела.Аднымі з важных клетак, якія ўдзельнічаюць у гэтым, з'яўляюцца лейкацыты, таксама званыя лейкацытамі,якія бываюць двух асноўных тыпаў, якія спалучаюцца для пошуку і знішчэння хваробатворных арганізмаў аборэчываў.
Два асноўных тыпу лейкацытаў:
Фагацыты, клеткі, якія перажоўваюць арганізмы, якія ўварваліся.
Лімфацыты, клеткі, якія дазваляюць арганізму запамінаць і распазнаваць папярэдніх захопнікаў і дапамагацьарганізм знішчае іх.
Шэраг розных клетак лічыцца фагацытамі.Самы распаўсюджаны тып нейтрофілов,які ў першую чаргу змагаецца з бактэрыямі.Калі лекары асцерагаюцца бактэрыяльнай інфекцыі, яны могуць прызначыцьаналіз крыві, каб даведацца, ці не павышаецца ў пацыента колькасць нейтрофілов, выкліканае інфекцыяй.
Іншыя тыпы фагацытаў маюць сваю ўласную працу, каб пераканацца, што арганізм рэагуе належным чынамда пэўнага тыпу захопнікаў.
Два выгляду лімфацытаў - гэта В-лімфацыты і Т-лімфацыты.Пачынаюцца лімфацытыу касцяным мозгу і альбо застаюцца там і спеюць у В-клеткі, альбо сыходзяць у тымусзалозы, дзе яны спеюць у Т-клеткі.У-лімфацыты і Т-лімфацыты маюць асобныяфункцыі: B-лімфацыты падобныя на сістэму ваеннай разведкі арганізма, шукаючы іхмэты і адпраўка абароны, каб зафіксаваць на іх.Т-клеткі падобныя на салдат, якія знішчаюцьзахопнікаў, якіх ідэнтыфікавала сістэма разведкі.
Т-клеткавая тэхналогія рэцэптара хімернага антыгена (CAR): з'яўляецца свайго роду адаптыўнай клеткавайімунатэрапія (ACI).Т-клеткі пацыента экспрэсуюць CAR з дапамогай генетычнай рэканструкцыітэхналогія, якая робіць эфектарныя Т-клеткі больш мэтанакіраванымі, смяротнымі і ўстойлівымі, чымзвычайныя імунныя клеткі, і можа пераадолець мясцовае імунасупрэсіўную мікраасяроддзепухліна і парушэнне імуннай талерантнасці гаспадара.Гэта спецыфічная імунная клеткавая супрацьпухлінная тэрапія.
Прынцып CART заключаецца ў выдаленні "нармальнай версіі" ўласных імунных Т-клетак пацыентаі працягнуць генную інжынерыю, сабраць in vitro для пухлінных канкрэтных мішэняў вялікіх памераўсупрацьпяхотнай зброі "хімерны рэцэптар антыгена (CAR)", а затым уліць змененыя Т-клеткіназад у цела пацыента, новыя мадыфікаваныя клеткавыя рэцэптары будуць падобныя на ўстаноўку радарнай сістэмы,які здольны кіраваць Т-клеткамі, знаходзячы і знішчаючы ракавыя клеткі.
Перавага CART у BPIH
З-за адрозненняў у структуры ўнутрыклеткавага сігнальнага дамена, CAR распрацаваў чатырыпакаленняў.Мы выкарыстоўваем CART апошняга пакалення.
1stпакаленне: Быў толькі адзін ўнутрыклетачны кампанент сігналу і інгібіравання пухліныэфект быў дрэнны.
2ndпакаленне: Дададзена костымулирующая малекула на аснове першага пакалення, іздольнасць Т-клетак знішчаць пухліны была палепшана.
3rdпакаленне: заснавана на другім пакаленні CAR, здольнасці Т-клетак інгібіраваць пухлінупраліферацыі і спрыяць апоптозу значна палепшылася.
4thпакаленне: CAR-T-клеткі могуць удзельнічаць у ачышчэнні папуляцыі опухолевых клетакактывацыя ніжэйстаячага фактару транскрыпцыі NFAT для індукцыі інтэрлейкіну-12 пасля CARраспазнае антыген-мішэнь.
| Пакаленне | Стымуляцыя Фактар | Асаблівасць |
| 1st | CD3ζ | Спецыфічная актывацыя Т-клетак, цітотоксіческой Т-клетак, але не можа праліферацыі і выжывання ўнутры цела. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Дадаць кастымулятар, палепшыць таксічнасць клетак, абмежаваць здольнасць да праліферацыі. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Дадайце 2 кастымулятара, палепшыцездольнасць да распаўсюджвання і таксічнасць. |
| 4th | Ген суіцыду/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Інтэграцыя гена суіцыду, экспрэсійнага імуннага фактару і іншых дакладных мер кантролю. |
Працэдура лячэння
1) Вылучэнне лейкацытаў: Т-клеткі пацыента вылучаюць з перыферычнай крыві.
2) Актывацыя Т-клетак: магнітныя шарыкі (штучныя дендрытныя клеткі), пакрытыя антыцеламі.выкарыстоўваецца для актывацыі Т-клетак.
3) Трансфекцыя: Т-клеткі генетычна сканструяваны для экспрэсіі CAR in vitro.
4) Ампліфікацыя: генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі амплифицируются in vitro.
5) Хіміётэрапія: пацыента папярэдне лечаць хіміятэрапіяй перад рэінфузіяй Т-клетак.
6) Паўторнае ўліванне: генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі ўліваюць назад у пацыента.
Паказанні
Паказанні да CAR-T
Дыхальная сістэма: рак лёгкіх (мелкоклеточное карцынома, плоскоклеточный рак,аденокарцинома), рак насаглоткі і інш.
Стрававальная сістэма: рак печані, страўніка і прамой кішкі і інш.
Мочавыдзяляльная сістэма: карцынома нырак і наднырачнікаў, метастатический рак і інш.
Сістэма крыві: востры і хранічны лимфобластный лейкоз (Т-лимфома)выключаны) і г.д.
Іншыя віды раку: злаякасная меланома, рак грудзей, прастаты і мовы і інш.
Аперацыя па выдаленні першаснага паразы, але імунітэт нізкі, а выздараўленне адбываецца павольна.
Пухліны з шырокімі метастазамі, якія не могуць быць апераваны.
Пабочны эфект хіміятэрапіі і прамянёвай тэрапіі вялікі або неадчувальны да хіміятэрапіі і прамянёвай тэрапіі.
Прадухіленне рэцыдыву пухліны пасля хірургічнага ўмяшання, хіміятэрапіі і прамянёвай тэрапіі.
Перавагі
1) Т-клеткі CAR вельмі мэтанакіраваныя і могуць больш эфектыўна знішчаць опухолевые клеткі са спецыфічнасцю да антыгена.
2) Клеткавая тэрапія CAR-T патрабуе менш часу.CAR T патрабуе самага кароткага перыяду часу для культывавання Т-клетак, таму што патрабуецца менш клетак пры аднолькавым эфекце лячэння.Цыкл культуры ў прабірцы можа быць скарочаны да 2 тыдняў, што значна скараціла час чакання.
3) CAR можа распазнаваць не толькі пептыдныя антыгены, але таксама цукровыя і ліпідны антыгены, пашыраючы мэтавы дыяпазон опухолевых антыгенаў.Тэрапія CAR T таксама не абмяжоўваецца бялковымі антыгенамі опухолевых клетак.CAR T можа выкарыстоўваць цукровыя і ліпідныя небялковыя антыгены опухолевых клетак для ідэнтыфікацыі антыгенаў у розных вымярэннях.
4) CAR-T мае пэўны шырокі спектр узнаўляльнасці.Паколькі пэўныя ўчасткі экспрэсіруюцца ў некалькіх опухолевых клетках, такіх як EGFR, ген CAR для гэтага антыгена можа быць шырока выкарыстаны пасля яго стварэння.
5) Т-клеткі CAR маюць функцыю імуннай памяці і могуць выжываць у арганізме на працягу доўгага часу.Гэта мае вялікае клінічнае значэнне для прафілактыкі рэцыдыву пухліны.