Што такое CAR-T (хімерны антыгенны рэцэптар Т-клетак)?
Спачатку давайце разгледзім імунную сістэму чалавека.
Імунная сістэма складаецца з сеткі клетак, тканін і органаў, якія працуюць разам, кабабараняюць арганізм. Адной з важных клетак, якія ўдзельнічаюць у гэтым, з'яўляюцца лейкацыты, якія таксама называюццаякія бываюць двух асноўных тыпаў, што аб'ядноўваюцца для пошуку і знішчэння хваробатворных арганізмаў аборэчывы.
Два асноўныя тыпы лейкацытаў:
Фагацыты — клеткі, якія знішчаюць мікраарганізмы, што ўварваліся ў арганізм.
Лімфацыты — клеткі, якія дазваляюць арганізму запамінаць і распазнаваць папярэдніх захопнікаў і дапамагацьарганізм іх знішчае.
Фагацытамі лічацца розныя клеткі. Найбольш распаўсюджаным тыпам з'яўляецца нейтрофіл,які ў першую чаргу змагаецца з бактэрыямі. Калі лекары турбуюцца аб бактэрыяльнай інфекцыі, яны могуць прызначыцьаналіз крыві, каб высветліць, ці ёсць у пацыента павелічэнне колькасці нейтрофілаў, выкліканае інфекцыяй.
Іншыя тыпы фагацытаў маюць свае ўласныя задачы, каб пераканацца, што арганізм рэагуе належным чынам.да пэўнага тыпу захопніка.
Два тыпы лімфацытаў - гэта В-лімфацыты і Т-лімфацыты. Лімфацыты пачынаюццау касцяным мозгу і альбо застаюцца там і ператвараюцца ў В-клеткі, альбо адпраўляюцца ў тымусзалозы, дзе яны ператвараюцца ў Т-клеткі. В-лімфацыты і Т-лімфацыты маюць асобныяфункцыі: В-лімфацыты падобныя да сістэмы ваеннай разведкі арганізма, якія шукаюць сваіхцэлі і адпраўка абарончых механізмаў для захопу іх. Т-клеткі падобныя да салдат, знішчаючызахопнікаў, якіх вызначыла сістэма разведкі.
Тэхналогія хімерных антыгенных рэцэптараў (CAR) Т-клетак: гэта від адаптыўных клетакімунатэрапія (ACI). Т-клеткі пацыента экспрэсуюць CAR з дапамогай генетычнай рэканструкцыі.тэхналогіі, якія робяць эфектарныя Т-клеткі больш мэтанакіраванымі, смяротнымі і ўстойлівымі, чымзвычайныя імунныя клеткі і могуць пераадольваць мясцовае імунасупрэсіўнае мікраасяроддзепухліну і парушэнне імуннай талерантнасці гаспадара. Гэта спецыфічная супрацьпухлінная тэрапія з выкарыстаннем клетак імуннай сістэмы.
Прынцып CART заключаецца ў выдаленні «нармальнай версіі» ўласных імунных Т-клетак пацыента.і працягнуць генную інжынерыю, сабраць in vitro спецыфічныя для пухлінных мішэняў вялікіхсупрацьпяхотная зброя «хімерны антыгенны рэцэптар (CAR)», а затым увесці змененыя Т-клеткіназад у цела пацыента, новыя мадыфікаваныя клеткавыя рэцэптары будуць падобныя да ўстаноўкі радарнай сістэмы,які здольны накіроўваць Т-клеткі на выяўленне і знішчэнне ракавых клетак.
Перавага CART у BPIH
З-за адрозненняў у структуры ўнутрыклеткавага сігнальнага дамена CAR развіў чатырыпакаленняў. Мы выкарыстоўваем CART апошняга пакалення.
1stпакаленне: Быў толькі адзін унутрыклетачны сігнальны кампанент, і інгібіраванне пухлінайэфект быў слабы.
2ndпакаленне: Дададзена костымулюючая малекула на аснове першага пакалення, іпалепшылася здольнасць Т-клетак знішчаць пухліны.
3rdпакаленне: заснавана на другім пакаленні CAR, здольнасці Т-клетак інгібіраваць пухліныпраліферацыя і стымуляцыя апоптозу значна палепшыліся.
4thпакаленне: CAR-T-клеткі могуць удзельнічаць у знішчэнні папуляцыі пухлінных клетак шляхамактывацыя транскрыпцыйнага фактару NFAT ніжэй па плыні для індукцыі інтэрлейкіну-12 пасля CARраспазнае мэтавы антыген.
| Пакаленне | Стымуляцыя Фактар | Асаблівасць |
| 1st | CD3ζ | Спецыфічная актывацыя Т-клетак, цытатаксічныя Т-клеткі, але не могуць праліфераваць і выжыць у арганізме. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Дадайце костимулятор, палепшыце таксічнасць клетак, абмяжуйце здольнасць да праліферацыі. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Дадайце 2 костымулятары, палепшыцездольнасць да распаўсюджвання і таксічнасць. |
| 4th | Ген самагубства/Закаханасць CAR-T (12IL) Перайсці да CAR-T | Інтэграваць ген суіцыду, экспрэс-імунны фактар і іншыя дакладныя меры кантролю. |
Працэдура лячэння
1) Вылучэнне лейкацытаў: Т-клеткі пацыента вылучаюцца з перыферычнай крыві.
2) Актывацыя Т-клетак: магнітныя шарыкі (штучныя дендрытныя клеткі), пакрытыя антыцеламі,выкарыстоўваецца для актывацыі Т-клетак.
3) Трансфекцыя: Т-клеткі генетычна мадыфікуюцца для экспрэсіі CAR in vitro.
4) Ампліфікацыя: Генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі ампліфікуюцца in vitro.
5) Хіміятэрапія: перад рэінфузіяй Т-клетак пацыенту праводзіцца папярэдняя хіміятэрапія.
6) Паўторная інфузія: генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі ўводзяцца назад у арганізм пацыента.
Паказанні
Паказанні да CAR-T
Дыхальная сістэма: рак лёгкіх (дробнаклеткавая карцынома, плоскоклетачная карцынома,аденокарцынома), рак насаглоткі і г.д.
Стрававальная сістэма: рак печані, страўніка і каларэктальнага раку і г.д.
Мочавыдзяляльная сістэма: рак нырак і наднырачнікаў, а таксама метастатычны рак і г.д.
Крывяносная сістэма: востры і хранічны лімфабластны лейкоз (Т-лімфома)выключаны) і г.д.
Іншыя віды раку: злаякасная меланома, рак малочнай залозы, прастаты і мовы і г.д.
Аперацыя па выдаленні першаснага паражэння, але імунітэт слабы, і выздараўленне павольнае.
Пухліны з шырокім распаўсюджаным метастазаваннем, якія не паддаюцца хірургічнаму ўмяшанню.
Пабочны эфект хіміятэрапіі і прамянёвай тэрапіі вялікі або неадчувальны да хіміятэрапіі і прамянёвай тэрапіі.
Прадухіленне рэцыдыву пухліны пасля хірургічнага ўмяшання, хіміятэрапіі і прамянёвай тэрапіі.
Перавагі
1) CAR T-клеткі маюць высокую мэтанакіраванасць і могуць больш эфектыўна знішчаць пухлінныя клеткі з антыгеннай спецыфічнасцю.
2) CAR-T-клетачная тэрапія патрабуе менш часу. CAR-T патрабуе найкарацейшага часу для культывавання T-клетак, паколькі пры тым жа лячэбным эфекце патрабуецца менш клетак. Цыкл культывавання ў прабірцы можна скараціць да 2 тыдняў, што значна скараціла час чакання.
3) CAR можа распазнаваць не толькі пептыдныя антыгены, але і цукровыя і ліпідныя антыгены, пашыраючы дыяпазон мэтавых пухлінных антыгенаў. CAR T-тэрапія таксама не абмяжоўваецца бялковымі антыгенамі пухлінных клетак. CAR T можа выкарыстоўваць цукровыя і ліпідныя небялковыя антыгены пухлінных клетак для ідэнтыфікацыі антыгенаў у розных вымярэннях.
4) CAR-T мае пэўную шырокаспектральную ўзнаўляльнасць. Паколькі пэўныя ўчасткі экспрэсуюцца ў некалькіх пухлінных клетках, напрыклад, EGFR, ген CAR для гэтага антыгена можа шырока выкарыстоўвацца пасля яго канструявання.
5) CAR-T-клеткі маюць функцыю імуннай памяці і могуць выжываць у арганізме працяглы час. Гэта мае вялікае клінічнае значэнне для прафілактыкі рэцыдыву пухліны.