Рак падстраўнікавай залозы — адна з самых смяротных пухлін у свеце з дрэнным прагнозам. Таму неабходная дакладная прагнастычная мадэль для выяўлення пацыентаў з высокай рызыкай раку падстраўнікавай залозы, каб адаптаваць лячэнне і палепшыць прагноз для гэтых пацыентаў.
Мы атрымалі дадзеныя RNAseq адэнакарцыномы падстраўнікавай залозы (PAAD) з базы дадзеных UCSC Xena з атласа геному раку (TCGA), ідэнтыфікавалі імуналагічныя днРНК (irlncRNA) з дапамогай карэляцыйнага аналізу і вызначылі адрозненні паміж TCGA і нармальнай тканінай адэнакарцыномы падстраўнікавай залозы. DEirlncRNA) з TCGA і экспрэсія генатыпу ў тканінах (GTEx) тканіны падстраўнікавай залозы. Далей былі праведзены ўніварыянтны і ласа-рэгрэсійны аналізы для пабудовы прагнастычных мадэляў сігнатур. Затым мы разлічылі плошчу пад крывой і вызначылі аптымальнае парогавае значэнне для выяўлення пацыентаў з адэнакарцыномай падстраўнікавай залозы высокай і нізкай рызыкі. Параўнаць клінічныя характарыстыкі, інфільтрацыю імунных клетак, імунасупрэсіўнае мікраасяроддзе і рэзістэнтнасць да хіміятэрапіі ў пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы высокай і нізкай рызыкі.
Мы вызначылі 20 пар DEirlncRNA і згрупавалі пацыентаў у адпаведнасці з аптымальным парогавым значэннем. Мы паказалі, што наша прагнастычная мадэль сігнатуры мае значную эфектыўнасць у прагназаванні прагнозу пацыентаў з ПААД. Плошча пад крывой ROC складае 0,905 для 1-гадовага прагнозу, 0,942 для 2-гадовага прагнозу і 0,966 для 3-гадовага прагнозу. Пацыенты з высокай рызыкай мелі больш нізкія паказчыкі выжывальнасці і горшыя клінічныя характарыстыкі. Мы таксама паказалі, што ў пацыентаў з высокай рызыкай назіраецца аслаблены імунітэт, і ў іх можа развіцца рэзістэнтнасць да імунатэрапіі. Ацэнка супрацьракавых прэпаратаў, такіх як паклітаксел, сорафеніб і эрлатыніб, на аснове вылічальных інструментаў прагназавання можа быць мэтазгоднай для пацыентаў з высокай рызыкай і ПААД.
У цэлым, наша даследаванне стварыла новую прагнастычную мадэль рызыкі, заснаваную на парнай irlncRNA, якая прадэманстравала шматабяцальную прагнастычную каштоўнасць у пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы. Наша прагнастычная мадэль рызыкі можа дапамагчы дыферэнцыяваць пацыентаў з PAAD, якія падыходзяць для медыкаментознага лячэння.
Рак падстраўнікавай залозы — гэта злаякасная пухліна з нізкім пяцігадовым узроўнем выжывальнасці і высокай ступені злаякаснасці. На момант дыягностыкі большасць пацыентаў ужо знаходзяцца на запушчаных стадыях. У кантэксце эпідэміі COVID-19 лекары і медсёстры знаходзяцца пад велізарным ціскам пры лячэнні пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы, а сем'і пацыентаў таксама сутыкаюцца з шматлікімі цяжкасцямі пры прыняцці рашэнняў аб лячэнні [1, 2]. Нягледзячы на значны прагрэс у лячэнні DOAD, такіх як неаад'ювантная тэрапія, хірургічная рэзекцыя, прамянёвая тэрапія, хіміятэрапія, мэтавая малекулярная тэрапія і інгібітары імунных кантрольных кропак (ICI), толькі каля 9% пацыентаў выжываюць праз пяць гадоў пасля дыягностыкі [3]. ], 4]. Паколькі раннія сімптомы аденокарцыномы падстраўнікавай залозы нетыповыя, у пацыентаў звычайна дыягнастуюцца метастазы на запушчанай стадыі [5]. Такім чынам, для кожнага пацыента індывідуальнае комплекснае лячэнне павінна ўзважыць перавагі і недахопы ўсіх варыянтаў лячэння, не толькі для падаўжэння выжывальнасці, але і для паляпшэння якасці жыцця [6]. Такім чынам, для дакладнай ацэнкі прагнозу пацыента неабходна эфектыўная прагнастычная мадэль [7]. Такім чынам, можна падабраць адпаведнае лячэнне, каб збалансаваць выжывальнасць і якасць жыцця пацыентаў з ПААД.
Неспрыяльны прагноз пры ПААД у асноўным звязаны з рэзістэнтнасцю да хіміятэрапеўтычных прэпаратаў. У апошнія гады інгібітары імунных кантрольных кропак шырока выкарыстоўваюцца ў лячэнні цвёрдых пухлін [8]. Аднак выкарыстанне ІЦП пры раку падстраўнікавай залозы рэдка бывае паспяховым [9]. Таму важна вызначыць пацыентаў, якія могуць атрымаць карысць ад тэрапіі ІЦП.
Доўгая некадзіруючая РНК (днРНК) — гэта тып некадзіруючай РНК з транскрыптамі >200 нуклеатыдаў. ДнРНК шырока распаўсюджаныя і складаюць каля 80% транскрыптома чалавека [10]. Вялікі аб'ём работ паказаў, што прагнастычныя мадэлі на аснове днРНК могуць эфектыўна прадказваць прагноз пацыента [11, 12]. Напрыклад, было ідэнтыфікавана 18 днРНК, звязаных з аўтафагіяй, якія генеруюць прагнастычныя сігнатуры пры раку малочнай залозы [13]. Шэсць іншых імуналагічных днРНК былі выкарыстаны для ўстанаўлення прагнастычных асаблівасцей гліямы [14].
У некаторых даследаваннях раку падстраўнікавай залозы былі ўстаноўлены сігнатуры на аснове днРНК для прагназавання прагнозу пацыента. Сігнатура 3-днРНК была ўстаноўлена ў аденокарцыноме падстраўнікавай залозы з плошчай пад крывой ROC (AUC) усяго 0,742 і агульнай выжывальнасцю (OS) 3 гады [15]. Акрамя таго, значэнні экспрэсіі днРНК адрозніваюцца ў розных геномах, розных фарматах дадзеных і ў розных пацыентаў, а прадукцыйнасць прагнастычнай мадэлі нестабільная. Таму мы выкарыстоўваем новы алгарытм мадэлявання, спалучэнне і ітэрацыю, для стварэння сігнатур днРНК, звязаных з імунітэтам (irlncRNA), каб стварыць больш дакладную і стабільную прагнастычную мадэль [8].
Нармалізаваныя дадзеныя RNAseq (FPKM) і клінічныя дадзеныя TCGA і экспрэсіі ў тканінах генатыпу (GTEx) рака падстраўнікавай залозы былі атрыманы з базы дадзеных UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Файлы GTF былі атрыманы з базы дадзеных Ensembl (http://asia.ensembl.org) і выкарыстаны для вылучэння профіляў экспрэсіі lncRNA з RNAseq. Мы спампавалі гены, звязаныя з імунітэтам, з базы дадзеных ImmPort (http://www.immport.org) і ідэнтыфікавалі звязаныя з імунітэтам lncRNA (irlncRNAs) з дапамогай карэляцыйнага аналізу (p < 0,001, r > 0,4). Ідэнтыфікацыя дыферэнцыяльна экспрэсаваных irlncRNAs (DEirlncRNAs) шляхам скрыжавання irlncRNAs і дыферэнцыяльна экспрэсаваных lncRNAs, атрыманых з базы дадзеных GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) у кагорце TCGA-PAAD (|logFC| > 1 і FDR) < 0,05).
Гэты метад быў апісаны раней [8]. У прыватнасці, мы канструюем X для замены парных даўжэйшай некротычнай РНК A і даўжэйшай некротычнай РНК B. Калі значэнне экспрэсіі даўжэйшай некротычнай РНК A вышэйшае за значэнне экспрэсіі даўжэйшай некротычнай РНК B, X вызначаецца як 1, інакш X вызначаецца як 0. Такім чынам, мы можам атрымаць матрыцу 0 або –1. Вертыкальная вось матрыцы прадстаўляе кожны ўзор, а гарызантальная вось прадстаўляе кожную пару DEirlncRNA са значэннем 0 або 1.
Для скрынінга прагнастычных пар DEirlncRNA выкарыстоўваўся ўніварыянтны рэгрэсійны аналіз з наступнай ласа-рэгрэсіяй. У ласа-рэгрэсійным аналізе выкарыстоўвалася 10-кратная перакрыжаваная праверка, паўтораная 1000 разоў (p < 0,05), з 1000 выпадковымі стымуламі на цыкл. Калі частата кожнай пары DEirlncRNA перавышала 100 разоў за 1000 цыклаў, пары DEirlncRNA былі выбраны для пабудовы прагнастычнай мадэлі рызыкі. Затым мы выкарысталі крывую AUC, каб знайсці аптымальнае парогавае значэнне для класіфікацыі пацыентаў з PAAD на групы высокай і нізкай рызыкі. Значэнне AUC кожнай мадэлі таксама было разлічана і пабудавана ў выглядзе крывой. Калі крывая дасягае найвышэйшай кропкі, якая паказвае максімальнае значэнне AUC, працэс разліку спыняецца, і мадэль лічыцца найлепшым кандыдатам. Былі пабудаваны мадэлі ROC-крывой для 1-, 3- і 5-гадовых перыядаў. Для вывучэння незалежнай прагнастычнай эфектыўнасці прагнастычнай мадэлі рызыкі выкарыстоўваліся ўніварыянтны і мультыварыянтны рэгрэсійны аналізы.
Для вывучэння хуткасці інфільтрацыі імунных клетак выкарыстоўваліся сем інструментаў, у тым ліку XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS і CIBERSORT. Дадзеныя інфільтрацыі імунных клетак былі спампаваны з базы дадзеных TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Розніца ў змесце імунаінфільтруючых клетак паміж групамі высокай і нізкай рызыкі пабудаванай мадэлі была прааналізавана з дапамогай крытэрыя знакавых рангаў Уілксана, вынікі паказаны на квадратным графіку. Для аналізу сувязі паміж значэннямі балаў рызыкі і імунаінфільтруючымі клеткамі быў праведзены карэляцыйны аналіз Спірмена. Атрыманы каэфіцыент карэляцыі паказаны ў выглядзе ледзянца. Парог значнасці быў усталяваны на ўзроўні p < 0,05. Працэдура была выканана з выкарыстаннем пакета R ggplot2. Каб вывучыць сувязь паміж мадэллю і ўзроўнямі экспрэсіі генаў, звязанымі з хуткасцю інфільтрацыі імунных клетак, мы выканалі пакет ggstatsplot і візуалізацыю скрыпічнага графіка.
Каб ацаніць клінічныя схемы лячэння раку падстраўнікавай залозы, мы разлічылі IC50 найбольш распаўсюджаных хіміятэрапеўтычных прэпаратаў у кагорце TCGA-PAAD. Розніца ў палове інгібіруючых канцэнтрацый (IC50) паміж групамі высокай і нізкай рызыкі параўноўвалася з дапамогай крытэрыя знакавых рангаў Уілксана, а вынікі прадстаўлены ў выглядзе скрынкавых дыяграм, створаных з дапамогай pRRophetic і ggplot2 у R. Усе метады адпавядаюць адпаведным рэкамендацыям і нормам.
Працоўны працэс нашага даследавання паказаны на малюнку 1. Выкарыстоўваючы карэляцыйны аналіз паміж доўгімі неклеткавымі РНК (lncRNA) і генамі, звязанымі з імунітэтам, мы адабралі 724 irlncRNA з p < 0,01 і r > 0,4. Далей мы прааналізавалі дыферэнцыяльна экспрэсаваныя lncRNA гена GEPIA2 (малюнак 2A). Усяго 223 irlncRNA экспрэсаваліся дыферэнцыяльна паміж аденокарцыномай падстраўнікавай залозы і нармальнай тканінай падстраўнікавай залозы (|logFC| > 1, FDR < 0,05), названыя DEirlncRNA.
Пабудова прагнастычных мадэляў рызыкі. (A) Вулканічны графік дыферэнцыяльна экспрэсаваных доўгіх некаліруючых РНК (lncRNA). (B) Размеркаванне каэфіцыентаў ласа для 20 пар DEirlncRNA. (C) Частковая дысперсія праўдападобнасці размеркавання каэфіцыентаў LASSO. (D) Лясны графік, які паказвае ўніварыянтны рэгрэсійны аналіз 20 пар DEirlncRNA.
Далей мы пабудавалі матрыцу 0 або 1, аб'яднаўшы 223 DEirlncRNA. Усяго было выяўлена 13 687 пар DEirlncRNA. Пасля ўніварыянтнага аналізу і ласо-рэгрэсійнага аналізу 20 пар DEirlncRNA былі канчаткова пратэставаны для пабудовы прагнастычнай мадэлі рызыкі (малюнак 2B-D). На падставе вынікаў ласо-аналізу і множнай рэгрэсійнай аналізу мы разлічылі бал рызыкі для кожнага пацыента ў кагорце TCGA-PAAD (табліца 1). На падставе вынікаў ласо-рэгрэсійнага аналізу мы разлічылі бал рызыкі для кожнага пацыента ў кагорце TCGA-PAAD. Плошча пад крывой AUC (AUC) ROC-крывой склала 0,905 для прагнозу мадэлі рызыкі на 1 год, 0,942 для прагнозу на 2 гады і 0,966 для прагнозу на 3 гады (малюнак 3A-B). Мы ўстанавілі аптымальнае парогавае значэнне 3,105, размеркавалі пацыентаў кагорты TCGA-PAAD на групы высокай і нізкай рызыкі і пабудавалі графік выжывальнасці і размеркавання рызыкавых балаў для кожнага пацыента (малюнак 3C-E). Аналіз Каплана-Мейера паказаў, што выжывальнасць пацыентаў з PAAD у групе высокай рызыкі была значна ніжэйшай, чым у пацыентаў у групе нізкай рызыкі (p < 0,001) (малюнак 3F).
Валіднасць прагнастычных мадэляў рызыкі. (A) ROC-крытэрый прагнастычнай мадэлі рызыкі. (B) ROC-прагнастычныя мадэлі рызыкі на 1, 2 і 3 гады. (C) ROC-крытэрый прагнастычнай мадэлі рызыкі. Паказвае аптымальную кропку парога. (DE) Размеркаванне статусу выжывальнасці (D) і балаў рызыкі (E). (F) Аналіз Каплана-Мейера пацыентаў з ПААД у групах высокай і нізкай рызыкі.
Далей мы ацанілі адрозненні ў балах рызыкі па клінічных характарыстыках. Дыяграма (малюнак 4А) паказвае агульную ўзаемасувязь паміж клінічнымі характарыстыкамі і баламі рызыкі. У прыватнасці, пажылыя пацыенты мелі больш высокія балы рызыкі (малюнак 4B). Акрамя таго, пацыенты з II стадыяй мелі больш высокія балы рызыкі, чым пацыенты з I стадыяй (малюнак 4C). Што тычыцца ступені пухліны ў пацыентаў з PAAD, пацыенты з 3 ступенню мелі больш высокія балы рызыкі, чым пацыенты з 1 і 2 ступенню (малюнак 4D). Мы таксама правялі аднафактарны і шматфактарны рэгрэсійны аналіз і паказалі, што бал рызыкі (p < 0,001) і ўзрост (p = 0,045) з'яўляюцца незалежнымі прагнастычнымі фактарамі ў пацыентаў з PAAD (малюнкі 5A-B). ROC-крывая паказала, што бал рызыкі быў лепшым за іншыя клінічныя характарыстыкі ў прагназаванні 1-, 2- і 3-гадовай выжывальнасці пацыентаў з PAAD (малюнкі 5C-E).
Клінічныя характарыстыкі прагнастычных мадэляў рызыкі. Гістаграма (A) паказвае (B) узрост, (C) стадыю пухліны, (D) ступень пухліны, бал рызыкі і пол пацыентаў у кагорце TCGA-PAAD. **p < 0,01
Незалежны прагнастычны аналіз прагнастычных мадэляў рызыкі. (AB) Аднамерны (A) і шматмерны (B) рэгрэсійны аналіз прагнастычных мадэляў рызыкі і клінічных характарыстык. (CE) 1-, 2- і 3-гадовы ROC-аналіз для прагнастычных мадэляў рызыкі і клінічных характарыстык.
Такім чынам, мы вывучылі сувязь паміж часам і паказчыкамі рызыкі. Мы выявілі, што паказчык рызыкі ў пацыентаў з PAAD адваротна карэлюе з CD8+ Т-клеткамі і NK-клеткамі (малюнак 6A), што сведчыць аб падаўленні імуннай функцыі ў групе высокай рызыкі. Мы таксама ацанілі розніцу ў інфільтрацыі імунных клетак паміж групамі высокай і нізкай рызыкі і атрымалі тыя ж вынікі (малюнак 7). У групе высокай рызыкі назіралася меншая інфільтрацыя CD8+ Т-клетак і NK-клетак. У апошнія гады інгібітары імунных кантрольных кропак (ІКК) шырока выкарыстоўваюцца ў лячэнні цвёрдых пухлін. Аднак выкарыстанне ІКК пры раку падстраўнікавай залозы рэдка бывае паспяховым. Таму мы ацанілі экспрэсію генаў імунных кантрольных кропак у групах высокай і нізкай рызыкі. Мы выявілі, што CTLA-4 і CD161 (KLRB1) былі звышэкспрэсаваны ў групе нізкай рызыкі (малюнак 6B-G), што сведчыць аб тым, што пацыенты з PAAD у групе нізкай рызыкі могуць быць адчувальныя да ІКК.
Карэляцыйны аналіз мадэлі прагнастычнай рызыкі і інфільтрацыі імунных клетак. (A) Карэляцыя паміж мадэллю прагнастычнай рызыкі і інфільтрацыяй імунных клетак. (BG) Паказвае экспрэсію генаў у групах высокай і нізкай рызыкі. (HK) Значэнні IC50 для пэўных супрацьракавых прэпаратаў у групах высокай і нізкай рызыкі. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = неістотна
Далей мы ацанілі сувязь паміж паказчыкамі рызыкі і распаўсюджанымі хіміятэрапеўтычнымі прэпаратамі ў кагорце TCGA-PAAD. Мы шукалі часта выкарыстоўваныя супрацьракавыя прэпараты пры раку падстраўнікавай залозы і прааналізавалі адрозненні ў іх значэннях IC50 паміж групамі высокай і нізкай рызыкі. Вынікі паказалі, што значэнне IC50 AZD.2281 (олапарыб) было вышэйшым у групе высокай рызыкі, што сведчыць аб тым, што пацыенты з PAAD у групе высокай рызыкі могуць быць рэзістэнтнымі да лячэння AZD.2281 (малюнак 6H). Акрамя таго, значэнні IC50 паклітакселу, сорафенібу і эрлатынібу былі ніжэйшымі ў групе высокай рызыкі (малюнак 6I-K). Мы таксама вызначылі 34 супрацьракавыя прэпараты з больш высокімі значэннямі IC50 у групе высокай рызыкі і 34 супрацьракавыя прэпараты з больш нізкімі значэннямі IC50 у групе высокай рызыкі (табліца 2).
Нельга адмаўляць, што днРНК, мРНК і міРНК шырока існуюць і адыгрываюць вырашальную ролю ў развіцці раку. Існуе мноства доказаў, якія пацвярджаюць важную ролю мРНК або міРНК у прагназаванні агульнай выжывальнасці пры некалькіх тыпах раку. Несумненна, многія прагнастычныя мадэлі рызыкі таксама заснаваны на днРНК. Напрыклад, даследаванні Луо і інш. паказалі, што LINC01094 адыгрывае ключавую ролю ў праліферацыі і метастазаванні ракавых клетак, а высокая экспрэсія LINC01094 сведчыць аб нізкай выжывальнасці пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы [16]. Даследаванне, прадстаўленае Лінам і інш. Даследаванні паказалі, што паніжэнне рэгуляцыі днРНК FLVCR1-AS1 звязана з дрэнным прагнозам у пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы [17]. Аднак днРНК, звязаныя з імунітэтам, адносна менш абмяркоўваюцца з пункту гледжання прагназавання агульнай выжывальнасці пацыентаў з ракам. Апошнім часам вялікая колькасць работ была сканцэнтравана на стварэнні прагнастычных мадэляў рызыкі для прагназавання выжывальнасці пацыентаў з ракам і, такім чынам, карэкціроўкі метадаў лячэння [18, 19, 20]. Усё больш прызнаецца важная роля імунных інфільтратаў у ініцыяцыі, прагрэсаванні і рэакцыі на лячэнне, такое як хіміятэрапія. Шматлікія даследаванні пацвердзілі, што імунныя клеткі, якія інфільтруюць пухліну, гуляюць важную ролю ў рэакцыі на цытатаксічную хіміятэрапію [21, 22, 23]. Імуннае мікраасяроддзе пухліны з'яўляецца важным фактарам выжывальнасці пацыентаў з пухлінамі [24, 25]. Імунатэрапія, асабліва тэрапія ICI, шырока выкарыстоўваецца ў лячэнні цвёрдых пухлін [26]. Імуналагічныя гены шырока выкарыстоўваюцца для пабудовы прагнастычных мадэляў рызыкі. Напрыклад, Су і інш. Мадэль прагнастычнага рызыкі, звязанага з імунітэтам, заснавана на генах, якія кадуюць бялок, для прагназавання прагнозу пацыентаў з ракам яечнікаў [27]. Некадзіруючыя гены, такія як lncRNA, таксама падыходзяць для пабудовы прагнастычных мадэляў рызыкі [28, 29, 30]. Луо і інш. пратэставалі чатыры імуналагічныя lncRNA і пабудавалі прагнастычную мадэль рызыкі раку шыйкі маткі [31]. Хан і інш. Усяго было выяўлена 32 дыферэнцыяльна экспрэсаваныя транскрыпты, і на аснове гэтага была створана прагнастычная мадэль з 5 значнымі транскрыптамі, якая была прапанавана ў якасці рэкамендаванага інструмента для прагназавання вострага адрыньвання, пацверджанага біяпсіяй, пасля трансплантацыі ныркі [32].
Большасць гэтых мадэляў заснаваныя на ўзроўнях экспрэсіі генаў, як тых, што кадуюць бялкі, так і тых, што не кадуюць. Аднак адзін і той жа ген можа мець розныя значэнні экспрэсіі ў розных геномах, фарматах дадзеных і ў розных пацыентаў, што прыводзіць да нестабільных ацэнак у прагнастычных мадэлях. У гэтым даследаванні мы пабудавалі разумную мадэль з двума парамі доўгіх некадзіруючых РНК (lncRNA), незалежна ад дакладных значэнняў экспрэсіі.
У гэтым даследаванні мы ўпершыню ідэнтыфікавалі irlncRNA з дапамогай карэляцыйнага аналізу з генамі, звязанымі з імунітэтам. Мы правялі скрынінг 223 DEirlncRNA шляхам гібрыдызацыі з дыферэнцыяльна экспрэсаванымі lncRNA. Па-другое, мы пабудавалі матрыцу 0-ці-1 на аснове апублікаванага метаду спарвання DEirlncRNA [31]. Затым мы правялі ўніварыянтны і ласа-рэгрэсійны аналізы, каб вызначыць прагнастычныя пары DEirlncRNA і пабудаваць прагнастычную мадэль рызыкі. Далей мы прааналізавалі сувязь паміж паказчыкамі рызыкі і клінічнымі характарыстыкамі ў пацыентаў з PAAD. Мы выявілі, што наша прагнастычная мадэль рызыкі, як незалежны прагнастычны фактар у пацыентаў з PAAD, можа эфектыўна адрозніваць пацыентаў з высокім узроўнем рызыкі ад пацыентаў з нізкім узроўнем рызыкі і пацыентаў з высокім узроўнем рызыкі ад пацыентаў з нізкім узроўнем рызыкі. Акрамя таго, значэнні AUC крывой ROC прагнастычнай мадэлі рызыкі склалі 0,905 для прагнозу на 1 год, 0,942 для прагнозу на 2 гады і 0,966 для прагнозу на 3 гады.
Даследчыкі паведамілі, што пацыенты з больш высокай інфільтрацыяй CD8+ Т-клетак былі больш адчувальныя да лячэння ІЦІ [33]. Павелічэнне ўтрымання цытатаксічных клетак, CD56 NK-клетак, NK-клетак і CD8+ Т-клетак у імунным мікраасяроддзі пухліны можа быць адной з прычын супрэсіўнага эфекту пухліны [34]. Папярэднія даследаванні паказалі, што больш высокія ўзроўні інфільтруючых пухліну CD4(+) Т і CD8(+) Т былі значна звязаны з больш працяглай выжывальнасцю [35]. Слабая інфільтрацыя CD8 Т-клетак, нізкая неаантыгенная нагрузка і высока імунасупрэсіўнае мікраасяроддзе пухліны прыводзяць да адсутнасці рэакцыі на тэрапію ІЦІ [36]. Мы выявілі, што паказчык рызыкі адмоўна карэлюе з CD8+ Т-клеткамі і NK-клеткамі, што сведчыць аб тым, што пацыенты з высокімі паказчыкамі рызыкі могуць не падыходзіць для лячэння ІЦІ і мець горшы прагноз.
CD161 з'яўляецца маркерам натуральных клетак-кілераў (NK). CD8+CD161+ CAR-трансдуцыраваныя Т-клеткі апасродкуюць павышэнне супрацьпухліннай эфектыўнасці in vivo ў мадэлях ксенатрансплантата пратокавай адэнакарцыномы падстраўнікавай залозы HER2+ [37]. Інгібітары імунных кантрольных кропак накіраваны на шляхі цытатаксічнага бялку 4, звязанага з Т-лімфацытамі (CTLA-4), і бялку 1, звязанага з праграмаванай клеткавай смерцю (PD-1)/ліганда 1, звязанага з праграмаванай клеткавай смерцю (PD-L1), і маюць вялікі патэнцыял у многіх галінах. Экспрэсія CTLA-4 і CD161 (KLRB1) ніжэйшая ў групах высокай рызыкі, што дадаткова сведчыць аб тым, што пацыенты з высокімі паказчыкамі рызыкі могуць не мець права на лячэнне ICI. [38]
Каб знайсці варыянты лячэння, прыдатныя для пацыентаў з высокай рызыкай, мы прааналізавалі розныя супрацьракавыя прэпараты і выявілі, што паклітаксел, сорафеніб і эрлатыніб, якія шырока выкарыстоўваюцца ў пацыентаў з ПААД, могуць падыходзіць для пацыентаў з высокай рызыкай з ПААД. [33]. Чжан і інш. выявілі, што мутацыі ў любым шляху рэакцыі на пашкоджанне ДНК (DDR) могуць прывесці да дрэннага прагнозу ў пацыентаў з ракам прастаты [39]. Даследаванне Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) паказала, што падтрымліваючае лячэнне олапарыбам падаўжае выжывальнасць без прагрэсавання ў параўнанні з плацеба пасля хіміятэрапіі на аснове плаціны першай лініі ў пацыентаў з аденокарцыномай пратокаў падстраўнікавай залозы і мутацыямі BRCA1/2 зародкавай лініі [40]. Гэта дае значны аптымізм адносна таго, што вынікі лячэння значна палепшацца ў гэтай падгрупе пацыентаў. У гэтым даследаванні значэнне IC50 AZD.2281 (олапарыб) было вышэйшым у групе высокай рызыкі, што сведчыць аб тым, што пацыенты з ПААД у групе высокай рызыкі могуць быць рэзістэнтнымі да лячэння AZD.2281.
Мадэлі прагназавання ў гэтым даследаванні даюць добрыя вынікі прагназавання, але яны заснаваныя на аналітычных прагнозах. Важным пытаннем з'яўляецца тое, як пацвердзіць гэтыя вынікі клінічнымі дадзенымі. Эндаскапічная тонкаігольная ультрагукавая біяпсія (EUS-TNA) стала незаменным метадам дыягностыкі цвёрдых і экстрапанкрэатычных паражэнняў падстраўнікавай залозы з адчувальнасцю 85% і спецыфічнасцю 98% [41]. З'яўленне іголак для тонкаігольнай біяпсіі EUS (EUS-TNB) у асноўным заснавана на меркаваных перавагах перад TNA, такіх як больш высокая дыягнастычная дакладнасць, атрыманне ўзораў, якія захоўваюць гісталагічную структуру, і, такім чынам, стварэнне імуннай тканіны, якая мае вырашальнае значэнне для пэўных дыягназаў са спецыяльным афарбоўваннем [42]. Сістэматычны агляд літаратуры пацвердзіў, што іголкі FNB (асабліва 22G) дэманструюць найбольшую эфектыўнасць пры зборы тканіны з мас падстраўнікавай залозы [43]. Клінічна толькі невялікая колькасць пацыентаў мае права на радыкальную хірургію, і ў большасці пацыентаў на момант першапачатковай дыягностыкі неаперабельныя пухліны. У клінічнай практыцы толькі невялікая частка пацыентаў падыходзіць для радыкальнай хірургіі, таму што ў большасці пацыентаў на момант першапачатковай дыягностыкі неаперабельныя пухліны. Пасля паталагічнага пацверджання з дапамогай эндаскапічнага ультразвука з дапамогай фібральнай шунтавання і іншых метадаў звычайна выбіраецца стандартызаванае нехірургічнае лячэнне, такое як хіміятэрапія. Наша наступная даследчая праграма заключаецца ў праверцы прагнастычнай мадэлі гэтага даследавання ў хірургічных і нехірургічных кагортах шляхам рэтраспектыўнага аналізу.
У цэлым, наша даследаванне стварыла новую прагнастычную мадэль рызыкі, заснаваную на парнай irlncRNA, якая прадэманстравала шматабяцальную прагнастычную каштоўнасць у пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы. Наша прагнастычная мадэль рызыкі можа дапамагчы дыферэнцыяваць пацыентаў з PAAD, якія падыходзяць для медыкаментознага лячэння.
Наборы дадзеных, выкарыстаныя і прааналізаваныя ў гэтым даследаванні, даступныя ў адпаведнага аўтара па разумным запыце.
Суй Вэнь, Гун С., Чжуан Ю. Пасрэдніцкая роля самаэфектыўнасці ў эмацыйнай рэгуляцыі негатыўных эмоцый падчас пандэміі COVID-19: перакрыжаванае даследаванне. Int J Ment Health Nurs [артыкул у часопісе]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Суй Вэнь, Гун Х, Цяо Х, Чжан Л, Чэн Дж, Донг Дж і інш. Погляды членаў сям'і на альтэрнатыўнае прыняцце рашэнняў у аддзяленнях інтэнсіўнай тэрапіі: сістэматычны агляд. INT J NURS STUD [артыкул у часопісе; агляд]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Вінцэнт А., Герман Дж., Шуліх Р., Хрубан Р. Х., Гогінс М. Рак падстраўнікавай залозы. Lancet. [Артыкул у часопісе; падтрымка даследаванняў, NIH, завочнае даследаванне; падтрымка даследаванняў, урад за межамі ЗША; агляд]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Іліч М., Іліч І. Эпідэміялогія раку падстраўнікавай залозы. Сусветны часопіс гастраэнтэралогіі. [Артыкул у часопісе, агляд]. 2016 28.11.2016;22(44):9694–705.
Лю Х., Чэнь Б., Чэнь Дж., Сунь С. Новая намаграма, звязаная з tp53, для прагназавання агульнай выжывальнасці ў пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы. BMC Cancer [часопісны артыкул]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Уплыў раствор-арыентаванай тэрапіі на стомленасць, звязаную з ракам, у пацыентаў з каларэктальным ракам, якія атрымліваюць хіміятэрапію: рандомізірованное кантраляванае даследаванне. Медсястра па анкалогіі. [Артыкул у часопісе; рандомізірованное кантраляванае даследаванне; даследаванне падтрымліваецца ўрадам за межамі ЗША]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Чжан Чэн, Чжэн Вэнь, Лу Ю, Шань Л, Сюй Дун, Пан Ю і інш. Пасляаперацыйны ўзровень карцынаэмбрыянічнага антыгена (КЭА) прадказвае вынік пасля рэзекцыі каларэктальнага раку ў пацыентаў з нармальным перадаперацыйным узроўнем КЭА. Цэнтр даследаванняў трансляцыйнага раку. [Артыкул у часопісе]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Хун Вэнь, Лян Лі, Гу Юй, Ці Цзы, Цю Хуа, Ян С і інш. Імунна-звязаныя даўжэйшыя неклеткавыя РНК генеруюць новыя сігнатуры і прадказваюць імунны ландшафт гепатацэлюлярнай карцыномы чалавека. Mol Ther Nucleic acids [Артыкул у часопісе]. 2020 2020-12-04;22:937–47.
Тофі Р.Дж., Чжу Ю., Шуліх Р.Д. Імунатэрапія раку падстраўнікавай залозы: бар'еры і прарывы. Эн Гастраінтэстынал Хірург [Артыкул у часопісе; агляд]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Хал Р., Мбіта З., Дламіні З. Доўгія некадзіруючыя РНК (LncRNA), геноміка вірусных пухлін і анамальныя падзеі сплайсінгу: тэрапеўтычнае значэнне. AM J CANCER RES [артыкул у часопісе; агляд]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Ван Дж., Чэнь П., Чжан Ю., Дзін Дж., Ян Ю., Лі Х. 11-Ідэнтыфікацыя сігнатур днРНК, звязаных з прагнозам рака эндаметрыя. Дасягненні навукі [артыкул у часопісе]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S і інш. Комплексны аналіз прагнастычных генаў РНК-звязальных бялкоў і кандыдатаў у лекі пры папілярна-клеткавай карцыноме нырак. pregen. [Артыкул у часопісе]. 2021 01/20/2021;12:627508.
Лі С, Чэнь Дж, Юй К, Хуан С, Лю З, Ван С і інш. Характарыстыкі доўгай некадзіруючай РНК, звязанай з аўтафагіяй, прадказваюць прагноз раку малочнай залозы. pregen. [Артыкул у часопісе]. 2021 01/20/2021;12:569318.
Чжоу М, Чжан З, Чжао Х, Бао С, Чэн Л, Сунь Дж. Імунна-звязаная сігнатура шасці даўжэйшых неклеткавых РНК паляпшае прагноз пры мультыформнай гліобластоме. MOL Neurobiology. [Артыкул у часопісе]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z і інш. Новая сігнатура tri-lncRNA прадказвае выжывальнасць пацыентаў з ракам падстраўнікавай залозы. ПРАДСТАЎНІКІ ONKOL. [Артыкул у часопісе]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 спрыяе прагрэсаванню рака падстраўнікавай залозы шляхам рэгулявання экспрэсіі LIN28B і шляху PI3K/AKT праз губчастую miR-577. Mol Therapeutics – Нуклеінавыя кіслоты. 2021;26:523–35.
Лінь Дж., Чжай Х., Цзоу С., Сюй З., Чжан Дж., Цзян Л. і інш. Станоўчая зваротная сувязь паміж доўгай некліннай РНК FLVCR1-AS1 і KLF10 можа інгібіраваць прагрэсаванне рака падстраўнікавай залозы праз шлях PTEN/AKT. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Ідэнтыфікацыя трынаццаці генаў, якія прадказваюць агульную выжывальнасць пры гепатацэлюлярнай карцыноме. Biosci Rep [артыкул у часопісе]. 2021 04/09/2021.
Час публікацыі: 22 верасня 2023 г.