Што такое CAR-T (Т-клетка рэцэптара хімернага антыгена)?
Спачатку давайце паглядзім на імунную сістэму чалавека.
Імунная сістэма складаецца з сеткі клетак, тканак і органаў, якія разам абараняюць арганізм.Аднымі з важных клетак з'яўляюцца лейкацыты, таксама званыя лейкацытамі, якія бываюць двух асноўных тыпаў, якія спалучаюцца для пошуку і знішчэння хваробатворных арганізмаў або рэчываў.
Два асноўных тыпу лейкацытаў:
Ø фагацыты, клеткі, якія перажоўваюць арганізмы-інвазіі
Ø лімфацыты, клеткі, якія дазваляюць арганізму запамінаць і распазнаваць папярэдніх захопнікаў і дапамагаюць арганізму іх знішчаць
Шэраг розных клетак лічыцца фагацытамі.Самы распаўсюджаны тып - нейтрофілов, які ў першую чаргу змагаецца з бактэрыямі.Калі лекары непакояцца аб бактэрыяльнай інфекцыі, яны могуць прызначыць аналіз крыві, каб даведацца, ці не павышаецца ў пацыента колькасць нейтрофілов, выкліканае інфекцыяй.Іншыя тыпы фагацытаў маюць сваю ўласную працу, каб пераканацца, што арганізм належным чынам рэагуе на пэўны тып захопнікаў.
Два выгляду лімфацытаў - гэта В-лімфацыты і Т-лімфацыты.Лімфацыты пачынаюцца ў касцяным мозгу і альбо застаюцца там і спеюць у В-клеткі, альбо адпраўляюцца ў вілачкавай залозу, дзе спеюць у Т-клеткі.B-лімфацыты і T-лімфацыты выконваюць розныя функцыі: B-лімфацыты падобныя на сістэму ваеннай разведкі арганізма, якая шукае свае мэты і пасылае сродкі абароны, каб зафіксаваць іх.Т-клеткі падобныя на салдат, якія знішчаюць захопнікаў, якіх ідэнтыфікавала сістэма разведкі.
Імунная сістэма складаецца з сеткі клетак, тканак і органаў, якія разам абараняюць арганізм.Аднымі з важных клетак з'яўляюцца лейкацыты, таксама званыя лейкацытамі, якія бываюць двух асноўных тыпаў, якія спалучаюцца для пошуку і знішчэння хваробатворных арганізмаў або рэчываў.
Два асноўных тыпу лейкацытаў:
Ø фагацыты, клеткі, якія перажоўваюць арганізмы-інвазіі
Ø лімфацыты, клеткі, якія дазваляюць арганізму запамінаць і распазнаваць папярэдніх захопнікаў і дапамагаюць арганізму іх знішчаць
Шэраг розных клетак лічыцца фагацытамі.Самы распаўсюджаны тып - нейтрофілов, які ў першую чаргу змагаецца з бактэрыямі.Калі лекары непакояцца аб бактэрыяльнай інфекцыі, яны могуць прызначыць аналіз крыві, каб даведацца, ці не павышаецца ў пацыента колькасць нейтрофілов, выкліканае інфекцыяй.Іншыя тыпы фагацытаў маюць сваю ўласную працу, каб пераканацца, што арганізм належным чынам рэагуе на пэўны тып захопнікаў.
Два выгляду лімфацытаў - гэта В-лімфацыты і Т-лімфацыты.Лімфацыты пачынаюцца ў касцяным мозгу і альбо застаюцца там і спеюць у В-клеткі, альбо адпраўляюцца ў вілачкавай залозу, дзе спеюць у Т-клеткі.B-лімфацыты і T-лімфацыты выконваюць розныя функцыі: B-лімфацыты падобныя на сістэму ваеннай разведкі арганізма, якая шукае свае мэты і пасылае сродкі абароны, каб зафіксаваць іх.Т-клеткі падобныя на салдат, якія знішчаюць захопнікаў, якіх ідэнтыфікавала сістэма разведкі.
Т-клеткавая тэхналогія рэцэптара хімернага антыгена (CAR): гэта своеасаблівая клеткавая імунатэрапія (ACI).Т-клеткі пацыента экспрэсуюць CAR з дапамогай тэхналогіі генетычнай рэканструкцыі, якая робіць эфектарныя Т-клеткі больш мэтанакіраванымі, смяротнымі і ўстойлівымі, чым звычайныя імунныя клеткі, і можа пераадолець мясцовае імунасупрэсіўнае мікраасяроддзе пухліны і парушыць імунную талерантнасць гаспадара.Гэта спецыфічная імунная клеткавая супрацьпухлінная тэрапія.
Прынцып CART заключаецца ў выдаленні «нармальнай версіі» ўласных імунных Т-клетак пацыента і правядзенні геннай інжынерыі, зборцы in vitro для пухлінных спецыфічных мішэняў вялікага супрацьпяхотнага зброі «хімернага антыгеннага рэцэптара (CAR)», а затым уліванні змененага Т-клеткі назад у цела пацыента, новыя мадыфікаваныя клеткавыя рэцэптары будуць падобныя на ўстаноўку радыёлакацыйнай сістэмы, якая здольная кіраваць Т-клеткамі, знаходзячы і знішчаючы ракавыя клеткі.
Перавага CART у BPIH
З-за адрозненняў у структуры ўнутрыклеткавага сігнальнага дамена CAR развіў чатыры пакаленні.Мы выкарыстоўваем CART апошняга пакалення.
1вулпакаленне: Быў толькі адзін ўнутрыклетачны кампанент сігналу, і эфект інгібіравання пухліны быў слабым.
2ndпакаленне: Дададзена костимулирующая малекула на аснове першага пакалення, і здольнасць Т-клетак знішчаць пухліны была палепшана.
3rdпакаленне: На падставе другога пакалення CAR здольнасць Т-клетак інгібіраваць праліферацыю пухліны і спрыяць апоптозу была значна палепшана.
4thпакаленне: CAR-T-клеткі могуць удзельнічаць у ачышчэнні папуляцыі опухолевых клетак шляхам актывацыі ніжэйстаячага фактару транскрыпцыі NFAT для індукцыі інтэрлейкіну-12 пасля таго, як CAR распазнае антыген-мішэнь.
Працэдура лячэння
1) Вылучэнне лейкацытаў: Т-клеткі пацыента вылучаюць з перыферычнай крыві;
2) Актывацыя Т-клетак: для актывацыі Т-клетак выкарыстоўваюцца магнітныя шарыкі (штучныя дендрытныя клеткі), пакрытыя антыцеламі;
Трансфекцыя: Т-клеткі генетычна сканструяваны для экспрэсіі CAR in vitro.
3) Ампліфікацыя: генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі амплифицируются in vitro.
4) Хіміётэрапія: пацыента папярэдне лечаць хіміятэрапіяй перад рэінфузіяй Т-клетак;
5) Паўторнае ўліванне: генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі ўліваюць назад у пацыента.
Перавагі:
1)Т-клеткі CAR вельмі мэтанакіраваныя і могуць больш эфектыўна знішчаць опухолевые клеткі са спецыфічнасцю да антыгена.
2)Клеткавая тэрапія CAR-T патрабуе менш часу.CAR T патрабуе самага кароткага перыяду часу для культывавання Т-клетак, таму што патрабуецца менш клетак пры аднолькавым эфекце лячэння.Цыкл культуры ў прабірцы можа быць скарочаны да 2 тыдняў, што значна скараціла час чакання.
3)CAR можа распазнаваць не толькі пептыдныя антыгены, але таксама цукровыя і ліпідны антыгены, пашыраючы мэтавы дыяпазон опухолевых антыгенаў.Тэрапія CAR T таксама не абмяжоўваецца бялковымі антыгенамі опухолевых клетак.CAR T можа выкарыстоўваць цукровыя і ліпідныя небялковыя антыгены опухолевых клетак для ідэнтыфікацыі антыгенаў у розных вымярэннях.
4)CAR-T мае пэўны шырокі спектр узнаўляльнасці.Паколькі пэўныя ўчасткі экспрэсіруюцца ў некалькіх опухолевых клетках, такіх як EGFR, ген CAR для гэтага антыгена можа быць шырока выкарыстаны пасля яго стварэння.
5)Т-клеткі CAR маюць функцыю імуннай памяці і могуць выжываць у арганізме на працягу доўгага часу.Гэта мае вялікае клінічнае значэнне для прафілактыкі рэцыдыву пухліны.