Што такое CAR-T (хімерны антыгенны рэцэптар Т-клетак)?
Спачатку давайце разгледзім імунную сістэму чалавека.
Імунная сістэма складаецца з сеткі клетак, тканін і органаў, якія працуюць разам для абароны арганізма. Адной з важных клетак, якія ўдзельнічаюць у гэтым працэсе, з'яўляюцца лейкацыты, якія бываюць двух асноўных тыпаў і аб'ядноўваюцца, каб знайсці і знішчыць хваробатворныя арганізмы або рэчывы.
Два асноўныя тыпы лейкацытаў:
Ø фагацыты, клеткі, якія перажоўваюць арганізмы-ўварвальнікі
Ø лімфацыты, клеткі, якія дазваляюць арганізму запамінаць і распазнаваць папярэдніх захопнікаў і дапамагаюць арганізму знішчаць іх
Фагацытамі лічацца розныя клеткі. Найбольш распаўсюджаным тыпам з'яўляецца нейтрофіл, які ў асноўным змагаецца з бактэрыямі. Калі лекары турбуюцца аб бактэрыяльнай інфекцыі, яны могуць прызначыць аналіз крыві, каб высветліць, ці ёсць у пацыента павелічэнне колькасці нейтрофілаў, выкліканае інфекцыяй. Іншыя тыпы фагацытаў маюць сваю ўласную задачу — гарантаваць, што арганізм адэкватна рэагуе на пэўны тып захопніка.
Два тыпы лімфацытаў — гэта В-лімфацыты і Т-лімфацыты. Лімфацыты пачынаюць развівацца ў касцяным мозгу і альбо застаюцца там і ператвараюцца ў В-клеткі, альбо адпраўляюцца ў тымус, дзе ператвараюцца ў Т-клеткі. В-лімфацыты і Т-лімфацыты маюць розныя функцыі: В-лімфацыты падобныя да сістэмы ваеннай разведкі арганізма, яны шукаюць свае мэты і пасылаюць абарончыя сілы, каб зафіксаваць іх. Т-клеткі падобныя да салдат, якія знішчаюць захопнікаў, якіх вызначыла сістэма разведкі.
Імунная сістэма складаецца з сеткі клетак, тканін і органаў, якія працуюць разам для абароны арганізма. Адной з важных клетак, якія ўдзельнічаюць у гэтым працэсе, з'яўляюцца лейкацыты, якія бываюць двух асноўных тыпаў і аб'ядноўваюцца, каб знайсці і знішчыць хваробатворныя арганізмы або рэчывы.
Два асноўныя тыпы лейкацытаў:
Ø фагацыты, клеткі, якія перажоўваюць арганізмы-ўварвальнікі
Ø лімфацыты, клеткі, якія дазваляюць арганізму запамінаць і распазнаваць папярэдніх захопнікаў і дапамагаюць арганізму знішчаць іх
Фагацытамі лічацца розныя клеткі. Найбольш распаўсюджаным тыпам з'яўляецца нейтрофіл, які ў асноўным змагаецца з бактэрыямі. Калі лекары турбуюцца аб бактэрыяльнай інфекцыі, яны могуць прызначыць аналіз крыві, каб высветліць, ці ёсць у пацыента павелічэнне колькасці нейтрофілаў, выкліканае інфекцыяй. Іншыя тыпы фагацытаў маюць сваю ўласную задачу — гарантаваць, што арганізм адэкватна рэагуе на пэўны тып захопніка.
Два тыпы лімфацытаў — гэта В-лімфацыты і Т-лімфацыты. Лімфацыты пачынаюць развівацца ў касцяным мозгу і альбо застаюцца там і ператвараюцца ў В-клеткі, альбо адпраўляюцца ў тымус, дзе ператвараюцца ў Т-клеткі. В-лімфацыты і Т-лімфацыты маюць розныя функцыі: В-лімфацыты падобныя да сістэмы ваеннай разведкі арганізма, яны шукаюць свае мэты і пасылаюць абарончыя сілы, каб зафіксаваць іх. Т-клеткі падобныя да салдат, якія знішчаюць захопнікаў, якіх вызначыла сістэма разведкі.
Тэхналогія хімерных антыгенных рэцэптараў (CAR) Т-клетак: гэта від адаптыўнай клетачнай імунатэрапіі (ACI). Т-клеткі пацыента экспрэсуюць CAR з дапамогай тэхналогіі генетычнай рэканструкцыі, што робіць эфекторныя Т-клеткі больш мэтанакіраванымі, смяротнымі і ўстойлівымі, чым звычайныя імунныя клеткі, і могуць пераадольваць мясцовае імунасупрэсіўнае мікраасяроддзе пухліны і парушаць імунную талерантнасць гаспадара. Гэта спецыфічная супрацьпухлінная тэрапія з выкарыстаннем імунных клетак.
Прынцып CART заключаецца ў тым, каб выняць «нармальную версію» ўласных імунных Т-клетак пацыента і правесці генную інжынерыю, сабраць in vitro спецыфічныя для пухліны мішэні буйной супрацьпяхотнай зброі «хімерны антыгенны рэцэптар (CAR)», а затым увесці змененыя Т-клеткі назад у арганізм пацыента, новыя мадыфікаваныя клеткавыя рэцэптары будуць падобныя да ўстаноўкі радарнай сістэмы, якая здольная накіроўваць Т-клеткі ў выяўленне і знішчэнне ракавых клетак.
Перавага CART у BPIH
З-за адрозненняў у структуры ўнутрыклеткавага сігнальнага дамена CAR развіў чатыры пакаленні. Мы выкарыстоўваем CART апошняга пакалення.
1вул.пакаленне: Быў толькі адзін унутрыклетачны сігнальны кампанент, і эфект інгібіравання пухліны быў слабым.
2ndпакаленне: Дададзена костымулюючая малекула на аснове першага пакалення, і здольнасць Т-клетак знішчаць пухліны была палепшана.
3rdпакаленне: На аснове другога пакалення CAR здольнасць Т-клетак інгібіраваць праліферацыю пухлін і спрыяць апоптозу была значна палепшана.
4thгенерацыя: CAR-T-клеткі могуць удзельнічаць у знішчэнні папуляцыі пухлінных клетак шляхам актывацыі транскрыпцыйнага фактару NFAT, які індукуе інтэрлейкін-12 пасля таго, як CAR распазнае мэтавы антыген.
Працэдура лячэння
1) Вылучэнне лейкацытаў: Т-клеткі пацыента вылучаюцца з перыферычнай крыві;
2) Актывацыя Т-клетак: для актывацыі Т-клетак выкарыстоўваюцца магнітныя шарыкі (штучныя дендрытныя клеткі), пакрытыя антыцеламі;
Трансфекцыя: Т-клеткі генетычна мадыфікаваны для экспрэсіі CAR in vitro.
3) Ампліфікацыя: Генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі ампліфікуюцца in vitro.
4) Хіміятэрапія: перад рэінфузіяй Т-клетак пацыенту праводзяць хіміятэрапію;
5) Паўторная інфузія: генетычна мадыфікаваныя Т-клеткі ўводзяцца назад у арганізм пацыента.
Перавагі:
1)CAR T-клеткі маюць высокую мэтанакіраванасць і могуць больш эфектыўна знішчаць пухлінныя клеткі з антыгеннай спецыфічнасцю.
2)Тэрапія CAR-T-клеткамі патрабуе менш часу. CAR-T патрабуе найкарацейшага часу для культывавання T-клетак, паколькі пры тым жа эфектыўным лячэнні патрабуецца менш клетак. Цыкл культывавання ў прабірцы можна скараціць да 2 тыдняў, што значна скараціла час чакання.
3)CAR можа распазнаваць не толькі пептыдныя антыгены, але і цукровыя і ліпідныя антыгены, пашыраючы дыяпазон мэтавых пухлінных антыгенаў. CAR T-тэрапія таксама не абмяжоўваецца бялковымі антыгенамі пухлінных клетак. CAR T можа выкарыстоўваць цукровыя і ліпідныя небялковыя антыгены пухлінных клетак для ідэнтыфікацыі антыгенаў у розных вымярэннях.
4)CAR-T мае пэўную шырокаспектральную ўзнаўляльнасць. Паколькі пэўныя ўчасткі экспрэсуюцца ў некалькіх пухлінных клетках, напрыклад, EGFR, ген CAR для гэтага антыгена можа шырока выкарыстоўвацца пасля яго канструявання.
5)CAR-T-клеткі валодаюць функцыяй імуннай памяці і могуць выжываць у арганізме працяглы час. Гэта мае вялікае клінічнае значэнне для прафілактыкі рэцыдыву пухліны.